多年來,容器密閉完整性 (CCI) 測試一直穩(wěn)步推進(jìn)制藥業(yè)議程。
最新研究表明,不僅僅是安瓿瓶容易出現(xiàn) CCI 缺陷。其他初級包裝類型,如小瓶、藥筒和注射器,也需要同樣的測試,尤其是在裝滿凍干產(chǎn)品時。因此,美國藥典 (USP) 修訂了其通則 1207,呼吁采用更加定量、經(jīng)過驗證的 CCI 測試方法。預(yù)計將向非破壞性技術(shù)發(fā)生重大轉(zhuǎn)變。
如果在給藥前未檢測到 CCI 缺陷,則可能對患者造成高度危害。事實(shí)上,它們甚至比藥液中含有的顆粒更危險,因為它們可能會導(dǎo)致活性藥物成分 (API) 發(fā)生變化。
結(jié)果,藥物可能會失去療效或?qū)е乱庀氩坏降母弊饔谩T诜€(wěn)定性方面,CCI 問題可能導(dǎo)致氧化、水解或真空損失,并對藥物的有效性和保質(zhì)期產(chǎn)生重大影響。
美國食品和藥物管理局 (FDA) 將容器密封系統(tǒng)定義為“一起包含和保護(hù)劑型的包裝組件的總和"。1這些系統(tǒng)的完整性是確保產(chǎn)品和患者安全的關(guān)鍵。容器必須能夠防止產(chǎn)品損失,保持產(chǎn)品無菌,并且在某些情況下,防止氧氣進(jìn)入或保持低于大氣壓的頂空壓力。
適當(dāng)?shù)臏y試方法能夠在產(chǎn)品受到污染之前檢測出漏洞,從而顯著提高患者的安全性。除了降低產(chǎn)品召回的風(fēng)險外,CCI 測試還被證明比大多數(shù)無菌測試方法耗時更少,并且還可以顯著降低成本。2個
概率與確定性方法
USP 第 1207 章的修訂旨在列出各種 CCI 測試方法,并確定哪種方法適合產(chǎn)品和患者安全。3 該文件將 CCI 測試方法分為概率性或確定性。盡管概率方法依賴于包括人類判斷在內(nèi)的定性信息,但確定性技術(shù)是定量的并且不易出錯。
進(jìn)一步區(qū)分破壞性和非破壞性測試。例如,藍(lán)色染料測試是一種傳統(tǒng)的概率性破壞性測試,其中將包裝浸入混合有藍(lán)色染料的水中。除了使產(chǎn)品無法使用之外,這種方法還容易出現(xiàn)人為錯誤。在確定性方法中,重點(diǎn)是非破壞性技術(shù),這些技術(shù)可以將通常昂貴的產(chǎn)品保存在容器內(nèi)。
修訂后的 USP 章節(jié)應(yīng)導(dǎo)致更加以患者為導(dǎo)向和與質(zhì)量相關(guān)的測試方法。但是,不同的監(jiān)管機(jī)構(gòu)肯定不會針對單一技術(shù)發(fā)布建議。每個產(chǎn)品和制造過程都需要從可用方法中仔細(xì)選擇,并且可能包含不止一種技術(shù)以在不同階段應(yīng)用。新的包裝形式和藥物配方進(jìn)一步需要將法規(guī)擴(kuò)展到當(dāng)前范圍之外。例如,歐盟 GMP 附件 1 規(guī)定,通過熔合封閉的容器,如玻璃或塑料安瓿,應(yīng)接受 100% 的完整性測試。4個
然而,不僅是安瓿瓶容易泄漏或無菌違規(guī)。小瓶、注射器或藥筒在 CCI 方面的要求更高,因為它們由幾個不同的部分組成,涉及更多的潛在風(fēng)險。以小瓶為例,它由玻璃容器、塞子和蓋子組成。在這里,容器密封系統(tǒng)的所有部分都需要在各個層面進(jìn)行檢查。
凍干制品
在藥物研發(fā)及后續(xù)檢測要求方面,凍干產(chǎn)品已成為眾多制藥廠商關(guān)注的焦點(diǎn)。大量新的注射用產(chǎn)品,如抗感染藥、生物技術(shù)衍生產(chǎn)品和體外診斷產(chǎn)品都經(jīng)過冷凍干燥。
在凍干過程中,產(chǎn)品在冷凍并置于真空下后會從產(chǎn)品中去除水分,從而使冰直接從固體變成蒸汽,而無需經(jīng)過液相。該過程由三個獨(dú)立的、相互依存的過程組成:冷凍、初級干燥和二級干燥。5每個過程都有自己的風(fēng)險,需要對產(chǎn)品和容器密閉系統(tǒng)進(jìn)行深入測試。
實(shí)際的小瓶灌裝程序?qū)Ξa(chǎn)品無菌和包裝完整性提出了一些固有的條件。塞子放在小瓶的頂部……但不會立即密封。因此,在小瓶實(shí)際密封之前,內(nèi)容物會受到污染。此外,許多類型的缺陷會導(dǎo)致無菌小瓶泄漏。密封問題包括塞子或瓶蓋安裝不當(dāng),以及瓶唇上的纖維或塞子與小瓶的連接不良。容器玻璃的裂紋、粗暴的操作或不正確的機(jī)器設(shè)置也可能導(dǎo)致泄漏。
事實(shí)上,冷凍干燥的小瓶可能具有與安瓿瓶相同的 CCI 拒絕率。迄今為止,顯著差異在于 100% CCI 僅對安瓿強(qiáng)制要求,而對其他容器則不強(qiáng)制要求。然而,許多專家預(yù)計,法規(guī)將在不久的將來做出相應(yīng)的改變。
廣泛的 CCI 測試技術(shù)
市場上已經(jīng)有許多確定性的、非破壞性的方法。因此,USP 修訂版并不要求開發(fā)全新的技術(shù)。相反,它將改變行業(yè)評估和使用這些方法的方式。鼓勵藥品制造商采用可顯著提高質(zhì)量保證水平和檢測率的技術(shù)。選擇合適的泄漏檢測技術(shù)取決于產(chǎn)品和容器的具體特性,例如電導(dǎo)率、頂空參數(shù)、酒精含量或 API。
電導(dǎo)率泄漏測試 - 或高壓泄漏檢測 (HVLD) - 檢測容器壁中的泄漏。HVLD 用于檢測容器密封系統(tǒng),包括注射用小瓶、預(yù)裝注射器和藥筒,以及裝有藥液、懸浮液和油性產(chǎn)品的塑料容器、袋子和小袋。該原理基于定量電導(dǎo)測量。它使用高達(dá) 25 千伏的導(dǎo)電溶液測量容器的電阻。如果發(fā)生泄漏,阻力會顯著降低。
HVLD 使用最高 25 千伏的導(dǎo)電溶液測量容器的電阻。如果發(fā)生泄漏,阻力會顯著降低。
非破壞性真空/壓力衰減方法適用于液體劑型、凍干產(chǎn)品和干粉。它通過捕獲頂空泄漏或液體產(chǎn)品蒸發(fā)導(dǎo)致的壓力升高或衰減的定量測量來促進(jìn)包裝泄漏的識別。
最后但同樣重要的是,頂空分析 (HSA) 適用于在真空下填充或用氣體吹掃的凍干產(chǎn)品和藥物。它通過激光光譜測量通過頂空的光量,并監(jiān)測頂空氣體成分或總頂空壓力的變化。泄漏缺陷將使氣體從容器外部流入頂部空間。如果容器最初是在頂部空間使用改良?xì)夥仗幚淼模瑒t總壓力升高或氧氣壓力的部分升高可能與泄漏率相關(guān)聯(lián)。新設(shè)備能夠以每分鐘多達(dá) 600 個容器的輸出量檢查站立式和非站立式容器,并提供頂空分析、NIR(近紅外)測量和編碼的組合。為確保可靠性和準(zhǔn)確性。